Han pasado tres años desde la desaparición de Alison. Spencer, Aria, Hanna y Emily ahora en la escuela secundaria, tienen un nuevo reto: los mensajes anónimos que reciben, amenazando con contar todos sus secretos.

Narra la vida de varias mujeres que residen en el lujoso y apacible barrio de Wisteria Lane. Sin embargo, tras la fachada de una “vida perfecta” se hallan cuatro mujeres cuya existencia es cualquier cosa menos idílica. Susan, una madre divorciada, lleva siglos sin tener una cita, Lynette se arrepiente de haber dejado una prometedora carrera para cuidar a sus traviesos hijos. La exmodelo Gabrielle tiene un romance con el jardinero, y Bree, la mujer perfecta, es bastante desgraciada. Mary Alice, que acaba de suicidarse, las observa día a día.

Meredith Grey forma parte de un grupo de jóvenes doctores que, tras licenciarse en Medicina, tratarán de equilibrar sus vidas personales con un duro periodo de pruebas en el famoso Hospital Seattle Grace.

Situada 97 años después de una guerra nuclear que ha destruido la civilización, los supervivientes de una nave espacial, que han sobrevivido durante 3 generaciones en el espacio, envían 100 delincuentes juveniles "para testear" las condiciones de la Tierra, con la esperanza de eventualmente volver a poblar el planeta. El grupo de jóvenes tratará de sobrevivir en un entorno desconocido y hostil a pesar de las brechas que se abren entre ellos, unos partidarios de seguir en conexión con la nave, otros a favor de empezar de cero sin depender de nadie. Mientras, en la nave, las luchas por el poder político se recrudecen, llevando a los dirigentes a situaciones extremas y difíciles decisiones.